Intervju Nikola Ivica: Neće se predugo čekati na vakcinu protiv covida-19

Razgovarala: Nadežda Gaće

Doktoranda sa Harvarda iz Bostona Nikolu Ivicu nije potrebno posebno predstavljati čitaocima Novog magazina. Napisao je za nas nekolicinu vrednih autorskih tekstova. Upravo stoga na samom početku pitamo ga zbog čega je SZO nedavno upozorila da je put do primene vakcine protiv covida-19 poput dugog “puta do raja”. Insistirala je na ponavljanju elementarne zaštite koju svaki čovek mora da primenjuje. Zašto je tako? Pogotovo zbog činjenice da brojni prestižni instituti i vodeće farmaceutske kuće neretko drugačije saopštavaju.

Nikola Ivica za Novi magazin kaže: “Mislim da se SZO suočava sa egzistencijalnom krizom, pa je nemoguće ne interpretirati njihove izjave van tog konteksta. Pretpostavljam da su na jedan sterilan način pokušali da kažu da razvoj terapija/vakcina zahteva određeno vreme, a dok se terapije/vakcine ne nađu na tržištu, rešenje je primenjivati higijenske, to jest epidemiološke mere koje sprečavaju prenos virusa. Hteo bih da se osvrnem na tu frazu ‘put do raja’ i da li taj put zaista mora da bude dug jer tu se krije nekoliko procesa koji su se desili poslednjih decenija, a koji se tiču ljudi. U jednom tehnološkom/evolucionom/razvojnom putu mi se sada kao civilizacija nalazimo u prelaznom periodu, kada sa medicine zasnovane na primitivnim otrovima prelazimo na sofisticiranije ‘biološke’ terapije. Pod primitivnim otrovima smatram male molekule koji sa više ili manje specifičnosti blokiraju funkcionisanje ljudskih ili mikrobialnih mašina, to jest proteina.

Na primer, vrlo popularni lekovi za snižavanje holesterola statini deluju tako što otruju mašineriju u našim ćelijama koja proizvodi holesterol. Protein se zove HMGR za znatiželjne. Dakle, u pitanju je u bukvalnom smislu trovanje procesa sinteze holesterola, ali u tom procesu se blokiraju i neke druge funkcije u našim ćelijama, što dovodi do neželjenih efekata. Biološke terapije su još u začeću, ali i sada su najčešće vrlo specifične – ako statini blokiraju nekoliko procesa, antitela se, na primer, vezuju isključivo za jednu metu. Iako to još nije slučaj, biološke terapije takođe mogu da ciljaju pojedinačne vrste ćelija, što nije slučaj s malim molekulima”, kaže Ivica.

Prema njegovim rečima, zbog ovih razlika u karakteristikama između bioloških terapija i malih molekula logično je da dođe i do promene regulacije registrovanja ovih terapija: “Probaću ovo da objasnim sledećom analogijom: za voženje automobila neophodno je da imate vozačku dozvolu, ali ne treba vam nova vozačka dozvola za svaki novi automobil koji kupite. Dakle, sa jednom vozačkom dozvolom možete da vozite i BMW, i “hundai”, i “teslu”. To se desilo i sa mnogim biološkim terapijama koje imaju paralelni terapijski efekat, pre svega mislim na antitela i CAR-T ćelije. Ako jedno antitelo prođe klinička istraživanja, sva druga antitela koja imaju istu funkciju više ne moraju da prođu slična rigorozna klinička istraživanja. Takva reforma desila se pod pritiskom pacijenata koji su zahtevali da se biološke terapije nađu na tržištu što pre, kao i pod pritiskom osiguravajućih kuća kojima je bilo u interesu da se što više proizvoda nađe na tržištu kako bi imali bolju pregovaračku poziciju. Ovakva vrsta reforme ne važi za male molekule jer kod takvih terapija i male razlike mogu da dovedu do velikih negativnih posledica.

Vakcine protiv SARS-CoV-2 su biološke terapije i one su vrlo slične terapijama koje su već odobrene za korišćenje. Na primer, vakcine bazirane na adenovektoru su već korišćene u genetičkim terapijama, kao i vakcine protiv virusa gripa i ebole. Znamo da su adenovektori sigurni, pa nije neophodno da se to ponovo testira već može da se ide direktno na testiranje efikasnosti. Slična je situacija i sa RNK vakcinama, koje su se već pokazale kao sigurne, tako da je taj prvi deo kliničkih istraživanja mogao da se odradi u kratkom roku. Da zaključim, kada su pitanju biološke terapije s kojima smo dobro upoznati, nije neophodno raditi dugotrajna i rigorozna klinička istraživanja sigurnosti već je teret na ispitivanju efikasnosti takvih terapija.”

*Da li se i u Americi, slično kao i u Srbiji, permanentno spekuliše ne samo s tim ko će biti prvi proizvođač vakcine već i o vremenskom periodu kada će vakcina biti primenjena?

Ne bih rekao da se spekuliše ko će biti proizvođač. Zna se koje kompanije razvijaju vakcine, koliko su novca dobile kroz subvencije i one su dužne da sarađuju sa regulatornom agencijom (FDA). Vakcine će se primenjivati ako i kada budu odobrene, a to će zavisiti od kliničkih istraživanja. Klinička istraživanja su elegantno dizajnirana da otkriju da li je osoba koja je vakcinisana takođe bila i inficirana virusom. To je moguće razlikovati zato što osoba koja je dobila vakcinu razvija imuni odgovor samo na strano telo koje se nalazi u vakcini, dok osoba koja je inficirana virusom razvija imuni odgovor na sve elemente virusa. Statističke analize će pokazati koliko vakcinisanih ljudi ima i druge elemente virusa i, ukoliko ih ima, koliko su teški bili simptomi zaraze.

Čitaoci će primetiti da je dizajniranje kliničkih istraživanja zasebna medicinska disciplina koja zahteva određeno iskustvo i kreativnost.

Ovde nije loše osvrnuti se i na važnost tehnokratskih institucija izvršne vlasti koje funkcionišu kao zasebna ministarstva. Dakle, regulatorne agencije za lekove pre svega štite javno zdravlje stanovništva, ali njihova uloga je mnogo šira. Na primer, na NASDAQ-u se trguje akcijama skoro 700 biotehnoloških kompanija, čija je ukupna vrednost nekoliko hiljada milijardi dolara. Vrednost tih kompanija isključivo zavisi od toga jesu li njihovi proizvodi odobreni od regulatorne agencije. Krah poverenja u regulatorne agencije doveo bi i do zdravstvene i do finansijske krize, pa se zbog toga na takve vrste institucija generalno ne vrši politički pritisak.

*Jula ove godine od 200 inicijalnih projekata samo 24 prolaze kroz kliničke studije, a samo su dva u trećoj fazi kliničkih ispitivanja. Koliko je realno očekivati da će, u datom kontekstu, moći da se očekuje vakcina do kraja 2020, odnosno do kraja prvog tromesečja 2021?

Činjenica da i dalje postoje velika žarišta loša je za društvo, ali dobra za klinička istraživanja. Vrlo je realno da ćemo imati dovoljno podataka da do kraja 2020. procenimo koja je efikasnost različitih vakcina. To sigurno neće biti 100 odsto, ali optimalno bi bilo kada bi jedna od vakcina imala efikasnost višu od 75 odsto, uz više od 70 odsto ljudi koji su voljni da prime vakcinu. Efikasnost vakcine ne mora nužno da znači puna zaštita od infekcije već je u trećoj fazi kliničkih istraživanja definisana kao zaštita od dobijanja težih simptoma.

*Koji su tipovi vakcina koji se aktuelno ispituju i zašto su predloženi različiti modeli: inaktivisana vakcina, podjedinična vakcina, atenuisana vakcina, sa ili bez vektora, DNA i mRNA? Koji od navedenih modela i zbog čega ima realnu šansu za primenu u masovnoj imunizaciji? Postoje li različite vakcine za različite grupe ispitanika – za pacijente sa komorbiditetima, za gerijatrijsku ili pedijatrijsku populaciju i dr.?

Danas postoje različiti modeli vakcina zato što poznajemo nekoliko načina koji nam omogućavaju da proizvedemo virusni protein u ljudskim ćelijama. Ono što je bitno da se razume jeste da je našem imunom sistemu neophodan protein virusa kako bi se razvio imuni odgovor na taj protein. U slučaju SARS-CoV-2 to je šiljasti protein koji se nalazi na površini virusa. Zakoni biologije su takvi da omogućuju tri načina da se taj protein dostavi našim imunim ćelijama. Ta tri načina su u vidu DNK, RNK (to jest mRNK, koji su podgrupa RNK molekula) ili dostaviti sam protein u vidu rekombinantnog proteina ili samog inaktiviranog virusa. To je u skladu s tim da informacija u našim ćelijama putuje od DNK ka RNK i proteinima.

Vektor je ponekad zbunjujuća reč, koja u ovom kontekstu znači nosilac jer DNK ili RNK molekuli ne mogu sami da uđu u ćelije. Vektor kod DNK vakcina je modifikovani adenovirus, koji stoga nazivamo adenovektor. Dakle, reč je o virusu kojem smo skinuli sve osobine osim da uđe u ćelije i izbaci DNK molekul. Kod RNK vakcina vektor je lipidna nanočestica. Tip vektora je bitan i razlika u vektorima može da dovede i do razlika u efikasnosti vakcina. Na primer adenovektori su nespecifični, to jest ubaciće DNK u bilo koju ćeliju. Lipidne nanočestice su specifične, i one će dostaviti RNK posebnim imunim ćelijama koje su uključene u prezentaciju stranih tela. Koji vektor je bolji biće poznato iz treće faze kliničkih istraživanja, ali zasad se čini da RNK vakcine rezultiraju u znatno većem nivou antitela protiv šiljastog proteina. To ne znači da vakcine bazirane na adenovektorima neće biti dovoljno efikasne za širu upotrebu.

*Pored Rusije, EU preko svoje Evropske agencije za lekove (EMA) najavljuje “uslovnu dozvolu” za stavljanje u promet vakcine. Znači li to da je moguće da se “uslovna dozvola” povuče u slučaju nedovoljne efikasnosti i/li bezbednosti primene vakcine? Koje su moguće posledice po stanovništvo ukoliko se primenjena vakcina ne dokaže kao dovoljno efikasna ili ako se definišu izraženija neželjena dejstva?

Da, moguće je da se vakcina pokaže kao štetna ili manje efikasna nego što to prikažu klinička istraživanja, ali verovatnoća je mala. U trećoj fazi kliničkih istraživanja vakcina se daje velikom broju ljudi baš da bi se s većom statističkom sigurnošću ustanovila njena potencijalna toksičnost i efikasnost. Ukoliko se vakcina ne pokaže kao dovoljno efikasna, onda će se resursi preusmeriti u finansiranje terapije antitelima – regeneron trenutno u kliničkim istraživanjima – i antiviralnim terapijama za koje će biti neophodno nekoliko godina da izađu na tržište.

*Postavlja se i pitanje kakve će to posledice ostaviti na ekonomije država ili zajednica koje ulože finansije u potencijalno neefikasan proizvod? Kako će ta društva opstati?

Ovde je pitanje rizika delovanja od rizika nedelovanja. Moram da primetim da u Srbiji postoji slepa tačka kada je u pitanju rizik nedelovanja. Misli se da ako se ništa ne uradi, to ne donosi rizik, a to je skupa zabluda. Tako da je odgovor na ovo pitanje sledeći: šta ako je vakcina efikasna, a neka zemlja je nije nabavila na vreme? Kolika je razlika u ceni koja se plati ako se efikasna vakcina ne nabavi na vreme? Investicije u razvoj vakcina mnogo su manje od troška koji prouzrokuje kolaps zdravstvenog sistema.

*U očekivanom redosledu primene vakcine prvi će biti lekari i medicinsko osoblje, koje je najviše izloženo riziku, zatim potencijalne ugrožene grupe – gerijatrijska populacija, pacijenti s komorbiditetima, verovatno i pripadnici vojnih snaga. Kakav će dalje biti redosled primene vakcine sa definisanjem prioriteta na društvenoj lestvici?

Mislim da će prioritet imati gojazne osobe, dijabetičari, ljudi s povišenim pritiskom, to jednostavno ima najviše smisla, a dalje će zavisti od efikasnosti distribucije na lokalnom nivou.

*Da li će se prednost definisati prema finansijskom ili nekom drugom kriterijumu? Hoće li vakcina biti podjednako dostupna svim stanovnicima jedne države ili zajednice?

Mislim da hoće, i to ima veze sa dominantnim političkim pitanjima koja se vezuju za jednakosti u društvu.

*Veoma važno pitanje je kolika je dužina trajanja postignutog imuniteta kod vakcinisanog pojedinca? Da li je moguće odrediti očekivanu dužinu perioda imunizacije? U tom kontekstu – da li je potrebno i bezbedno da rekonvalescenti nakon preležane infekcije covid-19 primaju vakcinu?

Mislim da je logično pretpostaviti da je snažniji imuni odgovor u korelaciji sa dužinom opstanka imuniteta. Pretpostavljam da će se vakcina primiti nekoliko puta u sledećih nekoliko godina. Ali takođe imam osećaj da će se tokom tog vremena naći dobri antiviralni lekovi. SARS-CoV-2 ima mnogo slabih tačaka i džepova koji mogu da se ciljaju malim molekulima, tako da postoji nada da će dugoročno rešenje za ovaj virus biti tableta, a ne vakcina.

*Hoće li se ova vakcina davati u godišnjem intervalu, kao vakcina protiv gripa? Da li se pored vakcine razvijaju i drugi vidovi imunizacije i, paralelno s tim, drugi terapijski protokoli za lečenje infekcije covid-19?

To zavisi od efikasnosti vakcina. Kako sada stvari stoje, ovaj virus neće stvarati nove sojeve poput virusa gripa jer su pitanju virusi sa radikalno drugačijom brzinom mutiranja. To znači da bi jedna imunizacija (sa dve doze) bila dovoljna.

ANTR1

Savet za premijerku Srbije

*Ruski nacionalni istraživački centar Gamaleja proizvešće vakcinu kojom će Ruska Federacija sprovesti masovnu imunizaciju, prema rečima Mihaila Muraškog, ministra zdravlja Rusije, uz napomenu da će se uz proizvodnju i primenu vakcine nastaviti sa sprovođenjem kliničkih ispitivanja s ciljem poboljšanja performansi same vakcine. Koliko je etički sprovoditi klinička ispitivanja, paralelno sa masovnim vakcinisanjem stanovništva, posebno u kontekstu saznanja o tome koje vakcine trenutno prolaze kroz treću fazu kliničkih ispitivanja?

Ovde se vraćamo na karakteristike bioloških terapija iz prvog pitanja i do toga da nije neophodno uvek sprovoditi potpuno nova i rigorozna klinička ispitivanja sigurnosti. Vakcina koju istražuje Gamaleja je u bukvalnom smislu kombinacija kineske Sinovac (Ad5) i američke Johnson&Johnson (Ad26) vakcine. Oni su, dakle, uzeli dva adenovektora, smućkali ih u jednu bočicu i rekli – evo nove vakcine! Ja mislim da je to u stvari pametna ideja i da sam ja premijer Srbije, naložio bih svojim institutima da smućkaju Oxford i Johnson&Johnson adenovektor, i to bih nazvao novom terapijom. Klinička ispitivanja su već pokazala da su ta dva pristupa sigurna i barem delimično efikasna, tako da je rizik vrlo mali i ja tu ne vidim etički prestup. Jednostavno u okvirima trenutne situacije Rusija je izvukla maksimum za sebe. Čini mi se da je to generalno slučaj sa Rusijom pod Putinom.

Rusija i različiti pristupi vakcini

*Ministarstvo odbrane Ruske Federacije očekuje neku vrstu “uslovne registracije” vakcine za imunizaciju protiv infekcije covid-19 već septembra 2020, uz dostupnost za primenu vakcine u oktobru. Zbog čega se u pojedinim sistemima prave dve različite vakcine – za imunizaciju stanovništva i vojske – i u čemu se manifestuje razlika između ovih vakcina?

Ne prave se dve različite vakcine već se u Rusiji i u Kini vojska koristi kao resurs za klinička istraživanja. Ukoliko pripadnici vojske svojevoljno pristanu da prime eksperimentalnu vakcinu, mislim da je etički u redu jer su u pitanju dobrovoljci kao i u drugim zemljama. Zašto baš vojska, a ne, na primer, zdravstveni radnici? Tu je u pitanju najverovatnije propagandni trik kako bi se stanovništvo koje nije naučno potkovano ubedilo u sigurnost i efikasnost vakcine. Kreiranje poverenja u kliničke proizvode u Americi odrađuje regulatorna agencija (FDA). Iako Kina i Rusija imaju odlične regulatorne agencije koje su u velikoj meri kopije američke i evropske, moguće je da stanovništvo nema dovoljno poverenja u tu instituciju koliko ima u vojsku, pa se zato vojska koristi kako bi se dalo na poverenju procesu razvoja vakcine.

 

Šta mogu male države na Balkanu

*Pored pitanja poštovanja procedure stavljanja vakcine u promet, postavlja se i pitanje ekonomske održivosti – potrebne su stotine miliona doza vakcina. Mogu li veliki sistemi kao EU ili SAD to da izdrže? I u tom kontekstu – šta ostaje malim državama, poput zemalja na Balkanu?

Pitanje proizvodnih kapaciteta će biti ključno ukoliko se vakcine zaista pokažu kao efikasne. Poslednje analize (CEPI) pokazuju da je moguće proizvesti više od dve milijarde doza godišnje. Moramo da uzmemo u obzir da će se vakcine davati u dve doze u periodu od četiri nedelje, a starije osobe će najverovatnije morati da prime tri doze. To znači da će biti neophodno dve milijarde doza za manje od milijardu stanovnika, što nije dovoljno ni za potrebe jedne Indije. Takođe, posebne staklene ampule neophodne su i nezamenjive za distribuciju vakcine jer štite biološki materijal od oksidacije, a otporne su na termalni stres. Korning, kompanija koja proizvodi staklene ampule, u stanju je da proizvede samo 10 miliona ampula mesečno. Naravno, trenutno se ulaže u podizanje kapaciteta proizvodnje, ali mislim da je realno očekivati zastoj i probleme u proizvodnji vakcina, kao i u proveri kvaliteta. Što se tiče malih država na Balkanu, dobru lekciju je dala Švajcarska, koja je kroz svoju farmaceutsku kompaniju Lonza otkupila licencu za proizvodnju vakcine kompanije Moderna i time obezbedila da barem jedna od vakcina bude dostupna za građane Švajcarske.

 

SAD i moguća zabrana izvoza vakcine

*Hoće li se u kontekstu finansijske prednosti, odnosno suvereniteta proizvodnji vakcina, prve doze distribuirati u EU, ili SAD, ili Kinu i kada će biti dostupne drugim državama? Koliko mesta ostaje za socijalni rasizam?

Što se tiče Amerike, već dugo se postavlja pitanje etičnosti deljenja medicinskih proizvoda sa ostatkom sveta. Američki poreski obveznici izdvajaju više za istraživanja i razvoj u medicini od bilo koje druge zemlje, a svoju medicinsku negu mnogo plaćaju. Budući da je Amerika platila ogromnu cenu u ovoj pandemiji, mislim da neće biti političke volje da se odobri izvoz vakcina koje finansiraju federalne vlasti dok se ne obezbedi dovoljan broj vakcina za Ameriku.

Izuzetak je Švajcarska, koja će proizvoditi vakcinu Moderne za sopstveno tržište. Moguće je da će Kina i EU po tom pitanju biti otvorenije za saradnju, ali ukoliko je to strategija, onda pregovori o kupovini vakcina moraju da počnu što pre.

 

Tekst je prenet iz magazina Novi magazin.